Panther được điều động đến tiểu đoàn tăng 51 (Panzer Abteilung 51) vào ngày 9 tháng 1 và tiểu đoàn tăng 52 vào ngày 6 tháng 2 năm 1943[75].

Lớp Panther đầu tiên được sản xuất đều có vấn đề trục trặc kĩ thuật khi nổ máy và chạy. Động cơ vì không có bộ tản nhiệt thích hợp nên thường nóng quá mức và dẫn đến cháy, ngoài ra các dây kết nối máy còn bị cháy đen và thường bị đứt mỗi lần khởi động tăng. Dầu máy bị chảy ra khỏi máy, vì lớp phễu chứa và lọc không được thiết kế kĩ nên máy điện thường phát ra hoả hoạn. Bộ truyền động và bánh lái chính thường xuyên bị hư hỏng và rất khó để sửa chữa lại. Một danh sách các lỗi kĩ thuật của Panther đời đầu được đề cập và được đưa đến xưởng máy Falkensee và Nuernburg vào tháng 4-5 năm 1943. Nhưng lần sửa chữa này vẫn còn lỗi thế nên chương trình sửa chữa lần hai được giao cho xưởng Grafenwoehr và Erlangen vào tháng 6 năm 1943.

Mặt trận phía Đông

Panther tại mặt trận phía Đông, năm 1944Tăng Panther thuộc sư đoàn Großdeutschland, Iaşi, Romania, năm 1944

Panther lần đầu xuất hiện trong trận vòng cung Kursk, việc chuẩn bị trì hoãn một vài ngày do vấn đề trục trặc về kĩ thuật. Nhưng chỉ 6 ngày sau khi trận đấu bắt đầu, một số lượng lớn Panther đã được chuyển đến. Vì thời gian gấp gáp, kíp chiến đấu chưa được rèn luyện kĩ, thời gian bổ sung các khuyết điểm máy vẫn chưa đủ để làm cho động cơ Panther trở nên tốt nhất nên khi bắt đầu chiến trận Panther vẫn không thể đánh bại hoàn toàn loại tăng T-34 chủ lực của quân đội Liên Xô[76]. Tuy nhiên nó vẫn gây ra hậu quả lớn cho chiến tuyến của quân Liên Xô.

Từ ngày 23-29 tháng 6, có khoảng 200 chiếc Panther được lắp ráp và sửa chữa lại được chuyển đến tập đoàn Panzer số 4. Nhưng ngay lập tức, 2 chiếc đã bị cháy động cơ khi vừa tiếp xích xuống đất[76].

Vào ngày 5 tháng 7 năm 1943, trận Kursk chính thức bắt đầu với chỉ 184 chiếc Panther có thể hoạt động (16 chiếc khác bị hỏng đang chờ sửa chữa). Nhưng chỉ trong vòng có 2 ngày, con số này giảm xuống còn có 40 chiếc[76], 144 chiếc đã bị phá hủy hoặc bị bắn hỏng nên phải kéo về sửa chữa. Vào ngày 17 tháng 7 năm 1943, Hitler ra lệnh chấm dứt cuộc phản công tại Kursk. Tướng Heinz Guderian nói về sức chiến đấu của những chiếc Panther như sau:

“	Mặc dù sức tấn công của quân địch dữ dội và vấn đề máy vẫn còn nhưng Panther vẫn thực hiện những cuộc phản công rất tốt, tuy nhiên vẫn có nhiều tổn thất và tốc độ phản công còn chậm. Vào tối ngày 10 tháng 7, chỉ có 10 chiếc Panther tại chiến tuyến. Có tổng cộng 25 chiếc Panther bị mất tại đây (23 chiếc bị bắn trúng và 2 chiếc bị cháy trong khi hoạt động). Có 100 chiếc Panther cần được đại tu (56 chiếc bị bắn trúng-hư hỏng nặng và 44 chiếc gặp vấn đề về kĩ thuật). Hơn 60% số tăng Panther bị trục trặc kĩ thuật đều có thể được sửa chữa một cách dễ dàng. Gần 40 chiếc Panther sau khi sửa chữa có thể trở lại chiến tuyến. Nhưng vẫn còn 25 chiếc chưa được sửa chữa kĩ thuật. Vào đêm ngày 11 tháng 7, có tổng cộng 162 chiếc Panther không còn hoạt động, 31 chiếc bị bắn hỏng và 131 chiếc cần được sửa chữa. Mức tấn công của Panther tăng lên từng ngày theo như quan sát. Tuy nhiên một con số thiệt hại lớn như vậy (81 chiếc Panther vào ngày 10 tháng 7) đã chứng tỏ đến lúc phải có xe tăng hạng nặng tham chiến	”
— Heinz Guderian[77]

Trong 10 ngày đầu của trận vòng cung Kursk, những chiếc Panther tuyên bố đã phá hủy hoặc bắn hỏng được 267 xe tăng của Hồng quân[78] Một bản báo cáo sau này (cứ 10 ngày lại có một bản) vào ngày 20 tháng 7 năm 1943 cho thấy: có tổng cộng 41 chiếc Panther còn hoạt động, 85 chiếc bị hỏng và cần được sửa chữa, 16 chiếc bị hỏng rất nặng và phải đưa về Đức sửa chữa, 56 chiếc bị phá huỷ hoàn toàn (do hoả lực địch) và 2 chiếc bị phá hủy do nổ nguồn phát điện[79].

Sau khi người Đức kết thúc chiến dịch tại Kursk thì cũng chính là lúc người Nga bắt đầu cuộc phản công của họ, quân Liên Xô tấn công ào ạt, đẩy lùi quân Đức ra khỏi biên giới ba thành phố chính nằm trong chiến dịch Kursk. Con số Panther thiệt hại ngày càng cao, nhiều chiếc bị hỏng nhưng không thể kéo về sửa chữa (do quân Liên Xô đã tới quá gần) nên tổ lái phải tự phá hủy nó để không bị rơi vào tay Liên Xô. Theo một bản báo cáo vào ngày 11 tháng 8 năm 1943 thì số lượng Panther bị phá hủy hoàn toàn đã lên đến 156 chiếc, hầu hết số còn lại cũng đã bị hỏng, chỉ còn 9 chiếc Panther là có thể chiến đấu được. Quân đội Đức vừa phải rút lui nhưng vẫn phải tìm mọi cách tháo chạy cho chính xác nhằm giảm thiểu tối đa con số thiệt hại xuống.[79].

Mặc dù còn nhiều lỗi máy nhưng Panther vẫn thể hiện được ưu điểm của nó là hạ gục các đối thủ thiết giáp Xô Viết từ cự ly xa với tỉ lệ tiêu diệt cao[80]. Nhưng số lượng Panther mới chỉ chiếm có dưới 7% trong tổng số 2.700 xe tăng và pháo tự hành mà quân Đức huy động trong trận này[81] và những ưu điểm của nó vẫn còn bị hạn chế bởi các lỗi kĩ thuật của máy trong thời kì đầu. Trong toàn bộ trận Kursk, chỉ có một lần duy nhất mà lực lượng Panther tiêu diệt được nhiều cụm quân Xô-Viết đó chính là khi quân Liên Xô đang lo củng cố pháo đài, mìn, pháo tự hành chống tăng, pháo tầm xa[82],… Lực lượng Panther đã tàn phá nhiều chiến tuyến của quân Liên Xô trong vòng khoảng 2 tháng nhưng sau đó bị đánh bật lại.

Panther hỗ trợ bộ binh tiến công, năm 1944

Sau trận thua tại Kursk, quân Đức liên tục phải hứng chịu các đợt phản công từ Hồng Quân, Panther được cải tiến lại nhiều lần khiến cho sức chiến đấu và độ bền của động cơ cũng tăng lên. Vào tháng 3 năm 1944, tướng Guderian báo cáo lại:"Hầu hết mọi lỗi của Panther đã được sửa chữa hết", mặc dù một số đơn vị vẫn còn báo cáo các lỗi quan trọng liên quan đến bộ truyền động bằng xích[83]. Lực lượng Panther bị áp đảo về số lượng đã được sử dụng làm lực lượng dự bị cơ động để chống trả các cuộc tấn công lớn[84].

Chỉ huy của trung đoàn tăng Panther của quân nổi dậy, Wacław Micuta

Vào tháng 8 năm 1944, Panther được bố trí ở Warsaw trong cuộc nổi loạn với vai trò như pháo di động và tăng hỗ trợ bộ binh. Có ít nhất hai chiếc Panther bị bắt trong cuộc nổi loạn và sau đó được dùng để chống lại quân Đức, bao gồm các trận như: trận giải phóng Gęsiówka vào ngày 5 tháng 8; lính giải phóng sử dụng Panther (có biệt danh:"Magda") để bắn phá các đồn lũy và lô-cốt của quân Đức. Gần như toàn bộ lính Đức trong trại đều bị giết chết, quân nổi dậy mất 2 người và phóng thích được hơn 350 người. Sau một vài ngày giao chiến với quân Đức, quân nổi dậy không thể tiếp tục sử dụng chúng do chỉ còn lại rất ít nhiên liệu (dầu, xăng,...) và pháo tác chiến; cuối cùng để tránh bị quân Đức chiếm lại, họ đã đốt các xe tăng này.[85]

Vào tháng 9 năm 1944, có khoảng 522 chiếc Panther được huy động và tổng cộng là 728 chiếc Panther được phân bố để phòng thủ khắp các khu vực gần Liên Xô (đây là con số Panther lớn nhất được huy động trong toàn bộ mặt trận phía Đông). Từ sau trận Kursk đến cuối chiến tranh, Panther tiếp tục tham gia phòng thủ chống lại lực lượng Liên Xô tiến về đất Đức. Đến cuối chiến tranh thì Đức dồn 85% lực lượng xe tăng Panther về phía Đông để chống Liên Xô, trong khi gần như bỏ ngỏ mặt trận phía Tây. Bản báo cáo cuối cùng vào ngày 15 tháng 3 năm 1945 cho thấy có tổng cộng 740 chiếc Panther được bố trí tại mặt trận phía Đông và 361 chiếc đang hoạt động, so với chỉ 117 chiếc bố trí ở mặt trận phía Tây (trong đó chỉ có 49 chiếc đang hoạt động)[86].

Đầu tháng 3/1945, Đức phát động Chiến dịch Mùa xuân Tỉnh thức, đây là cuộc tấn công lớn cuối cùng của quân Đức tại mặt trận phía Đông. Đức huy động gần 900 xe tăng và pháo tự hành, trong đó có 429 chiếc Panther. Tuy có lực lượng mạnh, cuộc tấn công của Đức đã gặp rất nhiều khó khăn. Các xạ thủ pháo chống tăng và các tổ lái xe tăng Liên Xô đã có nhiều kinh nghiệm trong việc chiến đấu chống lại Panther, họ tìm cách cơ động và bắn vào hông của Panther, vốn là nơi có vỏ giáp khá mỏng. Ngoài ra, hỏa lực của Liên Xô cũng mạnh hơn hẳn so với trước kia: các xe tăng T-34 đã được nâng cấp thành loại T-34/85 (thay pháo 76mm bằng pháo 85mm), và đặc biệt là loại pháo tự hành chống tăng SU-100 có thể bắn xuyên giáp trước của Panther từ cự ly tới 1.500 mét. Quân Đức đã thất bại chỉ sau 1 tuần, 504 xe tăng và pháo tự hành đã bị phá hủy (trong đó có hàng trăm chiếc Panther), trong khi Liên Xô chỉ bị thiệt hại 185 xe tăng và pháo tự hành.

Mặt trận phía Tây-Pháp

Panther tại một ngôi làng Pháp, mùa hè năm 1944

Vào thời điểm liên quân Đồng Minh mở trận Normandy, chỉ có tổng cộng 2 trung đoàn tại mặt trận phía Tây với hơn 156 chiếc Panther. Từ tháng 6 đến tháng 8 năm 1944, thêm 7 trung đoàn nữa được chuyển đến Pháp nhằm chuẩn bị đối phó với liên quân Đồng Minh, nâng tổng số Panther tại đây lên 432 chiếc đến ngày 30 tháng 7 năm 1944.[87]

Lực lượng Panther chính ở đây gồm hơn 6 sư đoàn, phòng thủ tại các cứ điểm chính tại thị trấn Caen, đối mặt với cụm tập đoàn quân số 21 của liên quân Anh-Canada. Trận đánh này được gọi là trận Caen. Quân Anh sử dụng đa phần các loại xe tăng có lớp giáp bọc mỏng, tạo điều kiện cho Panther bắn xuyên giáp và tấn công đột phá được đa số các chiến tuyến của quân Đồng Minh. Nhưng ngược lại, vào thời điểm trận Normandy, trung đoàn chống tăng Anh được trang bị những khẩu pháo chống tăng 17 pounder có sức huỷ diệt rất cao (thay thế cho pháo tự hành chống tăng M10). Quân Anh còn bắt đầu thay thế pháo chính của số tăng M4 Sherman (được quân Mỹ viện trợ) bằng pháo 17 pounder (còn có biệt danh là "Firefly") trước trận đổ bộ Normandy, nhưng chỉ có một số lượng nhất định được tham chiến (chỉ có 1 chiếc Sherman Firefly trong số 4 chiếc Sherman; chiếm tỉ lệ 1:4, đến cuối chiến tranh thì tỷ lệ này nâng lên thành 1:2). Khẩu pháo 17 pound của nó đủ sức bắn xuyên giáp trước của Panther từ cự ly trung bình, giúp cho Sherman Firefly có thể đấu ngang ngửa với Panther.

Panther tại các cánh rừng nhỏ, mùa hè năm 1944, Pháp

Trong khi đó, các lực lượng thiết giáp Mỹ vẫn trang bị chủ yếu là loại M4 Sherman mang pháo 75mm L/40, loại pháo này gần như không thể bắn xuyên được giáp trước của Panther. May mắn thay cho lực lượng thiết giáp Mỹ là họ chỉ phải đối đầu với một nửa sư đoàn Panzer của Đức, chủ yếu là sư đoàn của Lehr (gồm nhiều chủng xe tăng nặng-nhẹ khác nhau tập trung ở vùng phía Tây Caen). Khi đối đầu với lực lượng xe tăng Sherman của Đồng Minh, Panther tỏ ra là một đối thủ đáng gờm nhờ tầm bắn xa chính xác-hiệu quả phối hợp với lớp giáp bọc kĩ càng-mạnh mẽ ở nhiều bên khiến cho xe M4 Sherman không thể đáp trả lại được[88]. Tuy vậy nhưng Panther vẫn có thể bị hạ gục ở tầm gần trong những tình huống bất lợi, một ví dụ điển hình nhất đó chính là khi tham chiến tại bãi biển Normandy; Panther thường xuyên bị mắc kẹt tại các cánh rừng nhỏ và bộ binh có thể dễ dàng tiếp cận cũng như phá nát vỏ giáp bằng lựu đạn cầm tay hoặc mìn[89]. Chỉ huy của sư đoàn tăng-thiết giáp Panzer Lehr, Fritz Bayerlein thông báo về những nhược điểm chiến đấu của Panther tại rừng già và thị trấn như sau:

“	Khi Panzer IV vẫn có thể thực hiện tốt vai trò của mình ở trong rừng thì Panther lại tỏ ra khá bất lực trong việc tấn công và di chuyển. Sherman có tốc độ di chuyển nhanh cộng với trọng lượng tuyệt vời của nó nên Panther trở nên vô dụng khi tấn công tại các địa hình loại này bởi vì chiều rộng quá cỡ của nó. Pháo chính dài và chiều rộng của chiếc tăng đã giảm tính tấn công trong các ngôi làng và rừng. Vì phần giáp nặng phía trước khiến cho lái tăng khó khăn mới quay tăng lại được, giảm tốc độ lăn xích của tăng, độ cao của tháp pháo không phù hợp làm cho tốc độ thanh đà cũng như bánh đà bị giảm xuống. Giáp phần sườn khá yếu và mỏng làm cho Panther trở thành món mồi béo bở cho các máy bay chiến đấu ném bom. Phễu chứa xăng và lớp bọc buồng nhiên liệu chưa chắc chắn khiến cho một vụ nổ động cơ diễn ra thường xuyên và lặp đi lặp lại nhiều lần. Ống ngắm tầm gần không có khiến cho việc phòng ngự ở cự ly ngắn trở nên khó khăn và gần như không thực hiện được.	”
— Fritz Bayerlein, chỉ huy sư đoàn tăng-thiết giáp tại Normandy[89]

Từ tháng 9-10, một lữ đoàn Panzer được trang bị những chiếc Panther được gửi đến Pháp nhằm ngăn chặn các cuộc phản công quy mô và dữ dội từ phía Đồng Minh[90]. Các trận chiến này bao gồm trận Arracourt (ngày 18-29 tháng 9 năm 1944), tại trận này một số lượng lớn xe tăng hạng nặng và trung (bao gồm cả Panther) đối đầu với các sư đoàn tăng số 4 trực thuộc Tập đoàn quân 3 của Patton (vẫn được trang bị tăng M4 Sherman với cỡ nòng pháo 75 mm). Dù xe tăng Đức có ưu thế cả về hỏa lực và vỏ giáp, nhưng quân Mỹ lại có ưu thế lớn nhờ được không quân ném bom hỗ trợ, kết quả là các sư đoàn thiết giáp Mỹ đã chiến thắng với thiệt hại tương đối ít. Số Panther thiệt hại một phần còn là do kíp chiến đấu chưa được huấn luyện kỹ, khả năng trực chiến cũng như tác chiến chưa tốt và thiếu đi một yếu tố quan trọng nhất đó chính là khả năng mai phục. Không những không mai phục được quân Mỹ, số tăng Đức tại đây bị quân Đồng Minh phục kích và đánh thiệt hại nặng.[91]

Mặt trận phía Tây-trận phản công Ardennes

Một chiếc Panther Ausf.G trong trận Bulge, viên đạn xuyên qua mặt trước của tháp pháo

Một bản báo cáo vào ngày 15 tháng 12 năm 1944 ghi lại rằng có khoảng 471 chiếc Panther hiện đang có mặt tại mặt trận phía Tây, với khoảng 336 chiếc còn hoạt động (chiếm 71%). Bản báo cáo được gửi về trước chiến dịch phản công Ardennes đúng một ngày. Bốn trăm chiếc Panther trên toàn mặt trận phía Tây được gửi đến để tham gia chiến dịch.[92]

Tại các chiến dịch tại ngoại thành, Panther lại một lần nữa thể hiện kỹ năng chiến đấu tuyệt hảo của mình khi chúng có thể bắn chính xác xe tăng kẻ thù từ đằng xa với chỉ một phát đạn, nhưng chúng lại dễ bị xuyên thủng giáp hông bởi lính bộ binh và pháo tự hành chống tăng khi tham chiến tại các thị trấn nhỏ-vừa tại Ardennes (Panther thường thua lớn ở những địa điểm này)[93]. Một bản báo cáo vào ngày 15 tháng 1 năm 1945 cho thấy chỉ còn có 97 chiếc Panther còn hoạt động trong số 282 chiếc đã có. Tổng cộng 198 chiếc bị loại khỏi vòng chiến.[94]

Panther cải trang thành một chiếc PTHCT M10

Trong chiến dịch Greif, có 5 chiếc Panther được phiên chế vào lữ đoàn Panzerbrigade 150. Quân Mỹ đánh lừa chúng bằng cách làm những mẫu vật và sơn lên giống như pháo tự hành chống tăng M10[92]. Panther quả nhiên tìm cách tiếp cận và bắn nát những mẫu vật này thì mới phát hiện bị mắc lừa. Đó cũng chính là hiệu lệnh cho quân Mỹ đến tiêu diệt toàn bộ.

Vào tháng 2 năm 1945, Đức Quốc xã quyết định buông lỏng mặt trận phía Tây để dồn những đội quân còn lại sang phía Đông chống cự với Liên Xô. 8 sư đoàn Panzer với tổng cộng 271 chiếc Panther được chuyển từ mặt trận phía Tây về mặt trận phía Đông. Trên toàn mặt trận phía Tây lúc này, chỉ còn lại có 5 tiểu đoàn Panther độc lập.[94]

Một trong những chỉ huy Panther tài tình nhất chính là Trung sĩ SS (SS-Oberscharführer) Ernst Barkmann thuộc sư đoàn SS Panzer Das Reich số 2. Vào cuối cuộc chiến tranh, ông đã chỉ huy tiêu diệt được hơn 80 tăng các loại.[95]

Các công trình quân sự

Pantherturm tại Ý, giữa năm 1944

Từ năm 1943, tháp pháo của Panther đã được sử dụng để lắp trong các lô-cốt có thiết kế nằm, với các loại tháp pháo này, phần giáp đỉnh được gia cố lại cho dày hơn và pháo chính cũng được bọc giáp thêm. Có hai loại tháp pháo Panther thường được sử dụng làm vũ khí cho các công trình quân sự:

• Pantherturm III - Betonsockel (phần lô-cốt dưới được làm bằng bê-tông)
• Pantherturm I - Stahluntersatz (phần lô-cốt dưới được làm bằng sắt đặc)

Đạn được chứa bên dưới lô-cốt và nối đến phần điều khiển bằng một đường hầm nhỏ; đạn được vận chuyển bởi kíp điều khiển lô-cốt. Có tổng cộng 182 lô-cốt loại này được lắp đặt ở các bức tường Tây và bức tường Đại Tây Dương, 48 cái ở các phòng tuyến Gothic và Hitler, 36 cái tại mặt trận phía Đông và hai cái dùng để thử nghiệm và huấn luyện; nâng tổng số lô-cốt được lắp đặt lên đến 268 cái vào tháng 3 năm 1945. Chúng thực hiện nhiệm vụ rất tốt, khó bị phá hủy và thường gây ra tổn thất lớn về sinh mạng cho quân địch.[96]

Tổ chức đội hình

Từ tháng 9 năm 1943, phiên chế một tiểu đoàn tăng Panther (thường gồm 96 chiếc) trong một trung đoàn tăng trực thuộc sư đoàn thiết giáp số 43.[97]

Xe Panzerbefehlswagen Panther Ausf.A (Sd.Kfz. 267) thuộc sư đoàn Panzer Großdeutschland; bức ảnh được chụp tại miền Nam Ukraina, năm 1944

Sơ đồ bố trí như sau:

• Bộ chỉ huy tiểu đoàn:

• Trung đội thông tin: gồm 3 chiếc Befehlswagen Panther SdKfz.267/268
• Trung đội trinh sát: gồm 5 chiếc Panther
• Trung đội sửa chữa kỹ thuật-gồm 2 chiếc Bergepanther SdKfz.179

• 4 Đại đội chiến đấu: gồm 22 chiếc Panther mỗi đại đội, gồm bộ chỉ huy (gồm 2 chiếc Panther) và 4 trung đội đánh số từ 1 đến 4. Mỗi trung đội có 5 chiếc Panther.

Từ ngày 3 tháng 8 năm 1944, sư đoàn thiết giáp số 44 được thành lập, trong đó có 1 trung đoàn tăng với hai tiểu đoàn Panzer, một gồm 96 chiếc Panzer IV và một có 96 chiếc Panther. Nhưng về sau, số lượng xe tăng ngày càng giảm do phải tham chiến nhiều với quân Đồng Minh.[98]